肺腺癌作為非小細胞肺癌中最常見的亞型，近年來發病率呈現顯著上升趨勢。其發生發展涉及多種致病因素與分子機制，臨床表現具有高度異質性。本文將從病因學角度系統性分析肺腺癌的主要致病因素、相關風險因子、篩查策略、預防措施及治療進展，為臨床醫師提供循證醫學參考。

一、肺腺癌主要原因

1.1 吸煙與二手煙暴露

雖然肺腺癌與吸煙的關聯性相較於鱗狀細胞癌略低，但研究顯示吸煙者罹患肺腺癌的風險仍為非吸煙者的1.5-2倍。香煙煙霧中含有超過60種已知致癌物質，如多環芳香烴、亞硝胺等，可誘導支氣管上皮細胞DNA損傷。值得注意的是，近年來發現低焦油香煙使用者肺腺癌發生率反而上升，可能與吸煙者改變吸煙方式導致致癌物質更深部沉積有關。

1.2 遺傳易感性

全基因組關聯研究(GWAS)已識別出多個肺腺癌遺傳風險位點，包括15q25.1(CHRNA5-CHRNA3基因簇)、5p15.33(TERT基因)等。這些基因多涉及尼古丁代謝、DNA修復及端粒維持等關鍵通路。家族史陽性者患病風險增加1.5-3倍，且發病年齡傾向年輕化。

1.3 環境致癌物暴露

職業性暴露於石棉、砷、鎘、鈹等物質可顯著增加肺腺癌風險。其中石棉暴露者風險增加3-5倍，潛伏期可達20-30年。室內氡氣暴露(特別是高樓層建築)已被確認為獨立風險因素，其衰變產生的α粒子可直接造成肺泡上皮細胞DNA雙鏈斷裂。

二、肺腺癌原因其他相關因素

2.1 大氣污染

PM2.5每增加10μg/m³，肺腺癌風險上升15-20%。細顆粒物可攜帶重金屬及有機致癌物深入肺泡區，誘導慢性炎症反應並產生活性氧簇(ROS)，導致上皮-間質轉化(EMT)等癌前病變。

2.2 肺部慢性疾病

特發性肺纖維化患者肺腺癌發生率高達10-15%，可能與異常修復過程中Wnt/β-catenin通路持續活化有關。慢性阻塞性肺病(COPD)患者亦呈現2-3倍風險增加，推測與氧化應激及蛋白酶-抗蛋白酶失衡相關。

2.3 內分泌因素

流行病學數據顯示女性肺腺癌發生率較男性高，且非吸煙女性患者比例顯著。雌激素受體β(ER-β)在肺腺癌組織中過表達，體外實驗證實17β-雌二醇可促進癌細胞增殖，這可能解釋性別差異現象。

2.4 病毒感染

人類乳突病毒(HPV)16/18型DNA在部分肺腺癌組織中被檢出，病毒E6/E7蛋白可能通過抑制p53/Rb通路參與癌變過程。愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)感染與肺淋巴上皮瘤樣癌(特殊亞型腺癌)的關聯性亦有病例報告支持。

三、肺腺癌篩查

3.1 高風險人群定義

根據美國國家肺癌篩查試驗(NLST)標準，推薦55-80歲、30包-年吸煙史且仍在吸煙或戒煙未超過15年者進行年度篩查。亞洲人群研究顯示非吸煙女性亦需納入考量，特別是有家族史或長期廚房油煙暴露者。

3.2 低劑量電腦斷層(LDCT)

相較於胸部X光，LDCT可降低20%肺腺癌死亡率。最新指南建議採用 Lung-RADS 1.1版進行分級管理：4類以上結節應進行PET-CT或組織活检。值得注意的是，約20%篩查發現的毛玻璃樣病變(GGO)可能為浸潤前病變(AAH/AIS)，需個體化評估處理時機。

3.3 液體活检技術

循環腫瘤DNA(ctDNA)檢測在早期肺腺癌的敏感性約50-70%，特異性可達95%以上。七種自體抗體檢測(如p53、SOX2抗體)聯合LDCT可提高陽性預測值。表觀遺傳學標記物(如SHOX2、PTGER4甲基化)在痰液中的檢測也展現應用潛力。

四、肺腺癌預防

4.1 一級預防策略

戒煙可使肺腺癌風險隨時間逐步降低，戒煙10年後風險約為持續吸煙者的一半。職業防護需強調工程控制(局部排風)與個人防護裝備(FFP2口罩)的結合。居住環境建議安裝高效微粒空氣(HEPA)過濾系統以降低PM2.5室內濃度。

4.2 化學預防

試驗顯示硒補充劑在低硒人群可能具有保護作用。阿司匹林長期使用者(≥75mg/天，持續5年以上)風險降低10-15%，但需權衡胃腸道出血風險。維生素E補充在吸煙者中反而可能增加風險，凸顯個體化評估的重要性。

4.3 疫苗研發進展

MUC1糖肽疫苗在臨床試驗中展現免疫原性，但三期研究未達預期終點。新興的Neoantigen疫苗針對EGFR/L858R突變的試驗正在進行中。HPV疫苗對於預防HPV相關肺腺癌亞型的潛在價值尚需長期追蹤驗證。

五、肺腺癌治療

5.1 手術治療

早期肺腺癌(I-II期)首選解剖性肺切除(肺葉切除優於亞肺葉切除)加系統性淋巴結清掃。胸腔鏡(VATS)和達文西機器人手術可減少術後疼痛並加速康復。對於多發性GGO，近年提出”根治性亞肺葉切除+術中基因檢測”的新策略。

5.2 放射治療

立體定向體部放射治療(SBRT)對不能手術的早期患者提供5年局部控制率>90%。質子治療在中央型病變中展現劑量學優勢。術後輔助放療的角色仍具爭議，現僅推薦切緣陽性或N2轉移者考慮。

5.3 熱消融技術

經皮射頻消融(RFA)適用於直徑

六、肺腺癌藥物治療

6.1 標靶治療

EGFR-TKIs(如奧希替尼)用於敏感突變患者的中位PFS達18-20個月。ALK抑制劑(如洛拉替尼)對腦轉移控制率尤佳。新興靶點包括RET融合(塞普替尼)、METex14跳躍突變(特泊替尼)等，相關藥物已獲FDA加速批准。

6.2 免疫檢查點抑制劑

PD-1/PD-L1抑制劑單藥用於PD-L1高表達(≥50%)患者的一線治療，ORR約40%。聯合化療方案(如帕博利珠單抗+培美曲塞)顯著延長總生存期。TIGIT抑制劑(如tiragolumab)聯合PD-L1抑制劑的III期研究正在進行中。

6.3 抗血管生成藥物

貝伐珠單抗聯合化療可將ORR提高至50%以上，但需注意出血風險。安羅替尼等小分子TKI在多線治療中展現一定療效。新型雙特異性抗體(如VEGF/ANG2抑制劑)正進行臨床評估。

6.4 抗藥性機制與對策

EGFR-TKI獲得性耐藥中，T790M突變佔50%以上，可選用第三代TKIs克服。旁路激活(如MET擴增)建議聯合抑制策略。組織學轉化(如小細胞轉化)需重新活检指導治療調整。

醫路相伴團隊溫馨提醒：肺腺癌的病因學呈現多因素交互作用的複雜特徵，從基因易感性到環境暴露共同構成發病網絡。精準預防需結合風險分層與個體化干預，而治療策略應基於分子分型動態調整。未來研究方向包括：建立更完善的早期生物標記物體系、開發克服耐藥的創新藥物、優化免疫治療預測模型等，以進一步改善患者預後。