肺腺癌（Lung adenocarcinoma）作為非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）中最常見的組織學亞型，約佔所有肺癌病例的40%，其發病率在近幾十年呈現顯著上升趨勢，特別是在非吸煙族群和女性患者中。本文將從醫學專業角度，系統性探討肺腺癌的病因學、臨床表現、診斷方法、治療策略及預後評估，為醫療從業人員提供全面的參考資料。

肺腺癌的定義與流行病學

肺腺癌屬於上皮性惡性腫瘤，起源於支氣管黏膜的腺體細胞或肺泡上皮細胞，具有明確的腺體分化特徵。根據2015年世界衛生組織（WHO）肺腫瘤分類標準，肺腺癌可進一步細分為原位腺癌（AIS）、微浸潤性腺癌（MIA）和浸潤性腺癌等亞型。

流行病學數據顯示，肺腺癌的發病率存在明顯的地理差異，亞洲地區尤其是東亞國家的發生率高於西方國家。值得注意的是，近年來肺腺癌的發病年齡有年輕化趨勢，且女性患者的比例相對高於其他肺癌類型，這可能與特定的分子致病機制有關。

肺腺癌的致病原因與風險因子

肺腺癌的發生是多因素共同作用的結果，主要包括以下幾方面：

主要風險因子

吸煙雖是肺癌最重要的風險因子，但與鱗狀細胞癌相比，肺腺癌與吸煙的關聯性相對較低。約15-20%的肺腺癌患者從無吸煙史，這在女性患者中尤為明顯。現有研究顯示，被動吸煙（二手煙）暴露與肺腺癌風險增加有顯著相關性，其風險比（OR值）約為1.3-1.5。

環境與職業暴露

多種環境污染物已被證實與肺腺癌發生相關，包括石棉、氡氣、重金屬（如砷、鎘、鉻）以及多環芳烴等化學物質。其中氡氣暴露被認為是繼吸煙之後第二大的肺腺癌致病因素，長期暴露於高濃度氡氣環境可使肺癌風險增加8-16%。

遺傳與分子機制

分子流行病學研究發現，EGFR、KRAS、ALK等驅動基因的突變在肺腺癌發生中起關鍵作用。亞洲非吸煙女性肺腺癌患者中EGFR突變率高達50-60%，遠高於西方人群的10-15%。此外，家族史也是重要風險因子，一級親屬罹患肺癌者，其肺腺癌風險增加2-3倍，這可能與遺傳性DNA修復基因多態性有關。

其他相關因素

慢性肺部疾病（如COPD、肺纖維化）、HIV感染以及飲食因素（低蔬果攝取、高脂肪飲食）也被認為可能增加肺腺癌風險。近年研究還發現，空氣細懸浮微粒（PM2.5）長期暴露與肺腺癌發生率呈正相關，其機制可能涉及慢性炎症反應和氧化壓力。

肺腺癌的臨床症狀表現

肺腺癌的臨床表現具有高度異質性，從無症狀到嚴重呼吸衰竭均可能出現，這與腫瘤位置、大小、生長速度和轉移情況密切相關。臨床症狀大致可分為以下幾類：

原發性症狀

咳嗽是最常見的首發症狀（約50-75%），通常表現為持續性乾咳或咳少量黏液痰。當腫瘤侵犯支氣管黏膜時，可能出現咳血（30-50%），典型表現為痰中帶血絲。胸痛（30-45%）多為鈍痛或刺痛，隨呼吸加重。值得注意的是，約10-15%的周圍型肺腺癌早期可完全無症狀，僅在影像學檢查時偶然發現。

局部侵犯症狀

腫瘤侵犯縱膈可能引起聲音嘶啞（喉返神經壓迫）、吞嚥困難（食道壓迫）或上腔靜脈症候群（面部水腫、頸靜脈怒張）。侵犯胸膜可導致頑固性胸水和胸膜痛。肺尖部腫瘤（Pancoast tumor）可能表現為肩部放射痛和Horner症候群（眼瞼下垂、瞳孔縮小）。

轉移性症狀

腦轉移（約20-40%）可表現為頭痛、噁心嘔吐、癲癇或局灶性神經缺損。骨轉移（30-40%）多引起劇烈疼痛和病理性骨折。肝轉移可能導致黃疸和肝功能異常。腎上腺轉移通常無症狀，但大體積轉移可能引起腹痛。

副腫瘤症候群

肺腺癌較其他肺癌類型更易伴發副腫瘤症候群，包括高鈣血症（PTHrP分泌）、抗利尿激素不當分泌症候群（SIADH）和類癌症候群等。約5-10%患者可能出現杵狀指或增生性骨關節病變。

肺腺癌的診斷方法

肺腺癌的診斷需結合影像學、病理學和分子檢測進行綜合評估，具體包括以下步驟：

影像學檢查

胸部X光片可發現多數中央型腫瘤，但對小於1cm的周圍型病變敏感度低。胸部電腦斷層（CT）是首選檢查方式，可評估腫瘤大小、位置及縱膈淋巴結狀態。典型肺腺癌CT表現為周圍型毛玻璃樣結節（GGO）或實性結節伴胸膜凹陷徵。正子斷層掃描（PET-CT）對分期和轉移灶檢測有重要價值，標準攝取值（SUV）通常大於2.5。

病理學診斷

組織採檢方式包括支氣管鏡活檢（中央型病變）、CT引導經皮穿刺（周圍型病變）和胸腔鏡手術切除。病理學特徵包括腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀或實性生長模式，腫瘤細胞常表達TTF-1和Napsin A等標記物。2011年國際肺癌研究協會（IASLC）提出的新分類強調了病理亞型對預後的預測價值。

分子檢測

根據最新NCCN指南，所有轉移性肺腺癌均應進行EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、MET、RET、HER2等驅動基因檢測。檢測方法包括免疫組織化學（IHC）、螢光原位雜交（FISH）和次世代定序（NGS）。液體活檢（ctDNA）在監測治療反應和耐藥突變方面具有潛在優勢。

分期評估

採用第8版TNM分期系統，需綜合胸部CT、腹部影像、腦部MRI和骨掃描結果。對於疑似III期以上患者，應考慮內視鏡超音波（EBUS）或縱膈鏡進行淋巴結分期。

肺腺癌的治療策略

肺腺癌的治療需根據分期、分子特徵和患者狀態制定個體化方案：

手術治療

I-II期和部分IIIA期患者首選解剖性肺切除（肺葉切除或亞肺葉切除）加系統性淋巴結清掃。視頻輔助胸腔鏡手術（VATS）因其創傷小、恢復快已成為標準術式。術前應評估肺功能和心肺儲備，術後5年存活率IA期可達85-90%，IB期約65-75%。

放射治療

立體定向體部放射治療（SBRT）是無法手術早期患者的重要選擇，局部控制率達85-95%。對於III期不可切除患者，同步放化療（如順鉑+依托泊苷）後免疫維持治療已成新標準。全腦放射治療（WBRT）用於多發腦轉移，而單發轉移可考慮立體定向放射手術（SRS）。

全身性治療

針對驅動基因陽性患者，標靶治療顯著改善預後：EGFR突變首選奧希替尼（osimertinib），ALK重排使用阿來替尼（alectinib），ROS1重排則用克唑替尼（crizotinib）。免疫檢查點抑制劑（如pembrolizumab）用於PD-L1高表達（≥50%）且無驅動基因患者，聯合化療可提高反應率。

支持性治療

包括疼痛控制（WHO三階梯療法）、惡病質管理（營養支持+孕酮衍生物）和心理社會支持。對於EGFR TKI相關皮疹可使用四環素類抗生素和局部類固醇。免疫治療相關不良事件需早期識別並使用高劑量類固醇。

肺腺癌的存活率與預後因子

肺腺癌的預後與分期、分子特徵和治療反應密切相關：

分期相關存活率

根據SEER資料庫最新統計，5年相對存活率分別為：局限期（I-II期）60-80%，區域轉移（III期）25-40%，遠處轉移（IV期）5-10%。值得注意的是，接受根治性手術的IA期微乳頭狀亞型患者復發風險顯著高於其他亞型，5年無復發存活率僅60-70%。

分子標記與預後

EGFR外顯子19缺失突變患者對TKI反應優於L858R點突變，中位無惡化存活期（PFS）分別為18.9 vs 12.5個月。ALK重排患者接受二代ALK抑制劑治療，中位總存活期（OS）可超過5年。相反，KRAS突變和STK11共突變與免疫治療原發性耐藥相關。

其他預後因子

體能狀態（ECOG評分）、乳酸脫氫酶（LDH）水平、中性球淋巴球比（NLR）和腫瘤突變負荷（TMB）均被證實具有預後價值。近年研究發現，循環腫瘤細胞（CTC）數量和腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）密度也與治療反應相關。

復發監測

術後2年內每3-6個月追蹤一次，包括胸部CT和腫瘤標記物（如CEA）。對於接受標靶治療患者，應監測血漿ctDNA動態變化以早期發現耐藥突變（如EGFR T790M）。

新興研究方向與展望

肺腺癌研究領域近年取得重大進展，以下方向特別值得關注：

精準醫學進展

第三代EGFR TKI克服T790M耐藥後，針對C797S等三級突變的新藥開發如火如荼。抗體藥物複合體（ADC）如patritumab deruxtecan在HER3過表達患者展現45%反應率。雙特異性抗體和汎KRAS抑制劑早期臨床結果也令人振奮。

免疫治療突破

新型免疫檢查點（如TIGIT、LAG-3）抑制劑聯合PD-1/PD-L1抗體的臨床試驗正在進行。腫瘤疫苗（如EGFRvIII疫苗）和CAR-T細胞治療在特定亞群顯示潛力。微生物組調控（糞菌移植）可能改善免疫治療反應率。

早期檢測技術

低劑量CT篩查在高風險族群（如55-74歲有30包年吸煙史者）可降低20%肺癌死亡率。液體活檢技術如CancerSEEK可在症狀出現前4年檢測到肺癌信號。呼氣揮發性有機化合物（VOC）分析也展現診斷潛力。

肺腺癌作為高度異質性的疾病，其診療已進入分子分型指導的精准醫學時代。通過多學科團隊合作，結合手術、放射治療、標靶藥物和免疫治療的綜合策略，患者預後顯著改善。未來研究應著重於早期檢測技術、耐藥機制克服和個體化治療策略優化，以進一步提高患者存活率和生活品質。